Herr Professor Collins, können Sie sich für diejenigen, die Sie noch nicht kennen, kurz vorstellen und Ihre aktuellen Forschungsschwerpunkte skizzieren?

James Collins: Ja, gerne. Mein Name ist James Collins. Ich bin Termeer Professor für Medizintechnik und -wissenschaften sowie Professor für Bioingenieurwesen am MIT. Außerdem bin ich Gründungsmitglied der Wyss-Kernfakultät an der Harvard University und Mitglied des Broad Institute, einem biomedizinischen Forschungszentrum mit Schwerpunkt Genomforschung, das in Partnerschaft mit dem MIT, der Harvard University sowie mehreren Harvard angegliederten Lehrkrankenhäusern geführt wird.
Unser Labor konzentriert sich auf zwei Bereiche. Zum einen geht es um synthetische Biologie, also die Anwendung ingenieurwissenschaftlicher Prinzipien, um synthetische Genschaltkreise und andere molekulare Komponenten zu entwickeln. Diese werden genutzt, um lebende Zellen und zellfreie Systeme gezielt zu steuern und neu zu programmieren, sodass neue Funktionen für verschiedene Anwendungen entstehen. Zum anderen konzentrieren wir uns auf den Einsatz von KI zur Entdeckung und Entwicklung von Antibiotika, um der global wachsenden Bedrohung durch antimikrobielle Resistenz entgegenzuwirken.

Warum hat sich Antibiotikaresistenz weltweit zu einem so großen Gesundheitsproblem entwickelt?

James Collins: Antibiotikaresistenz ist ein ernstes und leider zunehmendes Problem, das teilweise auf zwei Faktoren zurückzuführen ist. Einerseits auf die Tatsache, dass wir Antibiotika übermäßig und falsch eingesetzt haben, denn indem wir Antibiotika in Situationen gebrauchen, in denen sie nicht benötigt werden, fördern wir, dass möglicherweise vorhandene bakterielle Krankheitserreger sich anpassen und widerstandsfähiger werden. Sie entwickeln erworbene Mutationen, die sie gegen die Wirkung von Antibiotika unempfindlich machen. Solche Mutationen können sich zudem verstärken und zu Multiresistenz (MDR) und extensiver Resistenz (XDR) führen. Hinzu kommt der Einsatz von Antibiotika durch die Agrarindustrie, als Wachstumszusatz und vorbeugende Maßnahme.
Diese Herausforderungen gehen leider mit einer vergleichsweise schwachen Entwicklungspipeline für Antibiotika einher, in der nur sehr wenige neue Wirkstoffe entdeckt und entwickelt werden. Infolgedessen können wir unser antibakterielles Arsenal, welches durch zunehmende Resistenzen geschwächt wird, nicht ausreichend mit neuen, wirksamen Antibiotika auffüllen.

Ihr Team setzt generative KI im Wirkstoffdesign potenzieller neuer Antibiotika ein. Was genau generiert denn die KI, also welche Art von „Output“ liefert sie?

James Collins: Dass wir mit generativer KI arbeiten, ist noch relativ neu. Vor einigen Monaten haben wir eine Arbeit in der Fachzeitschrift Cell veröffentlicht, welche von Aarti Krishnan, einer Postdoktorandin unseres Labors, geleitet wurde. In dieser Arbeit haben wir einige generative Ansätze verwendet. Ein Ansatz bestand in einem chemisch plausiblen Mutationsverfahren, bei dem ein Ausgangsmolekül gezielt modifiziert wurde, um Variantenstrukturen zu erzeugen, die eine höhere antibakterielle Wirksamkeit aufweisen. Ein weiterer Ansatz nutzte Variational Autoencoders (VAE), um Verbindungen oder Fragmente gezielt zu modifizieren und durch zusätzliche chemische Substrukturen zu erweitern, was zu potenziell wirksameren Antibiotika führen kann.
Wir konnten mit unserer Arbeit zeigen, dass durch unsere Ansätze sieben neue antibakterielle Verbindungen identifiziert werden konnten, von denen zwei in mechanistischen Untersuchungen und Tierstudien weiterentwickelt wurden.

Können Sie uns von Ihrer jüngsten Studie, in der Sie generative KI zur Entwicklung neuer Antibiotikakandidaten eingesetzt haben, erzählen und den Ablauf in einfachen Schritten erklären?

James Collins: Ja, natürlich. Wir beginnen in der Regel mit einer Trainingsphase, in der wir eine Substanzbibliothek – in unserem Fall etwa 39.000 Verbindungen – auf ausgewählte Krankheitserreger anwenden und ihre antibakterielle Aktivität anhand der Wachstumshemmung messen.
Anschließend weisen wir den Verbindungen, basierend auf einem Schwellenwert für die Wachstumshemmung, das Merkmal „antibakteriell“ oder „nicht-antibakteriell“ zu und trainieren daraufhin ein Graph-Neural-Network (GNN), das lernt, strukturelle Eigenschaften der Verbindungen mit ihrer antibakteriellen Wirkung zu verknüpfen. Auf diese Weise können wir beispielsweise Fragmentbibliotheken screenen, also Substrukturen im Bereich von 8 bis 17 bzw. von 11 bis 17 Atomen, um diejenigen zu identifizieren, die eine signifikante antibakterielle Aktivität aufweisen. Diese verwenden wir dann als Ausgangspunkte und wenden einen generativen Ansatz an, um viele Millionen Möglichkeiten zu erzeugen.
Danach bewerten wir diese Möglichkeiten auf Grundlage ihrer prognostizierten antibakteriellen Aktivität, möglicher Toxizität, ihrer Herstellbarkeit sowie weiterer arzneistofftypischer Eigenschaften. Wir berechnen außerdem, wie ähnlich die generativen Verbindungen bestehenden Antibiotika sind, mit dem Ziel, nur solche Verbindungen weiterzuentwickeln, die keine strukturelle Ähnlichkeit mit bestehenden Antibiotika aufweisen, um die strukturelle Neuartigkeit zu gewährleisten.
Daraufhin arbeiten wir mit einem Auftragsforschungsinstitut für chemische Synthese zusammen, das eine Auswahl dieser Verbindungen herstellt. Mit diesen synthetisierten Verbindungen führen wir dann in unserem Labor experimentelle In-Vitro-Tests durch, um zu sehen, welche von ihnen antibakterielle Aktivität zeigen. Verbindungen mit nachgewiesener Aktivität werden eingehend charakterisiert: durch Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration, durch Untersuchung der Resistenzentwicklung und Analyse der Wirkmechanismen sowie durch Identifizierung potenzieller Zielstrukturen. Die Vielversprechendsten dieser Verbindungen werden dann weiterverfolgt.

Was ist Ihrer Meinung nach der größte Vorteil beim Einsatz von KI in der Antibiotika-Entdeckung und welche Einschränkungen sollten berücksichtigt werden?

James Collins: Ich denke, der wahrscheinlich spannendste Aspekt der KI-gestützten Entdeckung und des KI-gestützten Wirkstoffdesigns ist, dass diese Ansätze es uns ermöglichen, einen viel größeren chemischen Raum zu erkunden und uns dadurch völlig neue Möglichkeiten eröffnen, neuartige Antibiotika zu finden.
Ich denke, eine der größten Herausforderung ist, dass viele sehr interessante Verbindungen oft nicht leicht zu synthetisieren sind. Das ist eine kritische Lücke. Aber ich denke, wir können besser darin werden, chemische Syntheserouten zu entwickeln. Das ist im Moment der wahrscheinlich größte begrenzende Faktor für generative KI in der Antibiotika-Entdeckung und im Antibiotika-Design.

Wurden bereits KI-generierte Antibiotika außerhalb des Labors, also in der realen Welt, eingesetzt? Wenn nicht, welche wichtigen Schritte sind noch nötig, dass ein realer Einsatz möglich ist?

James Collins: Wir haben viele der Verbindungen in unserem Labor gegen bakterielle Krankheitserreger und in Mausmodellen getestet.
Wir arbeiten außerdem mit Phare Bio zusammen, einem gemeinnützigen Social Venture, bei dessen Gründung wir mitgewirkt haben. Phare Bio greift die vielversprechendsten Moleküle auf und entwickelt sie zusammen mit Biotech- und Pharmaunternehmen sowie mithilfe einer Förderung durch die Advanced Research Projects Agency for Health (ARPA-H) in Richtung klinischer Anwendung weiter. Gemeinsam mit Phare Bio sind wir darüber, 15 neuartige, KI-generierte Verbindungen bis zur Durchführung IND-ermöglichender Studien (Studien, die die Einreichung eines „Investigational New Drug (IND)“-Antrags ermöglichen) weiterzuentwickeln.

Vielen Dank für das Interview, Herr Professor Collins!