Internationaler Kongress

Forum Life Science 2015

11./12. März 2015, Technische Universität München - Garching

Bericht Pharma Development

Eines der großen Trendthemen im Bereich Pharma sind zellbasierte Therapien und Technologien. Noch vor 10 Jahren belächelt, haben sie sich zu einem wichtigen Forschungsgebiet bei der Entwicklung neuer Therapien gegen schwere Erkrankungen etabliert. Das zweite große Thema ist die Immuntherapie-/ -onkologie, zu der beispielsweise die antikörperbasierten Therapien zählen.

Der Bericht ist in folgende Bereiche gegliedert:

Das Informationsportal biotechnologie.de gibt unter folgendem Link einen kurzen Überblick über einige Kernthemen des Forum Life Science:

biotechnologie.de

  

Bericht - Forum Life Science 2015 - Pharma Development Bericht - Forum Life Science 2015 - Pharma Development
(PDF, 87 KB)

Zellbasierte Therapien und Technologien

Stammzellen und die CRISPR Technologie

Ein weltweit tätiges Unternehmen, das in der Stammzelltechnologie ein „Novel tool for novel medicines“ sieht, ist AstraZeneca, UK. Neben „Precise Genome Editing“ stellt die Stammzelltechnologie für das Unternehmen eine der wissenschaftlichen Revolutionen des 21. Jahrhunderts dar.

Aus menschlichen Hautzellen lassen sich durch eine Art Rückprogrammierung induzierte pluripotente Stammzellen (iPS Zellen) herstellen. Diese iPS Zellen sind in der Lage in jede beliebige Gewebezelle (Leber-, Pankreas-, Herz-, Nieren-, Nerven-Zelle, etc.) zu differen-zieren – sie sind daher pluripotent. Da iPS Zellen im Falle einer Erkrankung auch patienten-spezifisch sind, kann mit ihrer Hilfe ein Krankheitsmodell in der Petrischale („Disease in a dish“) nachgebildet werden. Dazu werden iPS Zellen beispielsweise in neuronale Zellen umgewandelt, an denen eine neuronale Erkrankung (Parkinson) auf zellulärer Ebene erforscht, und nach neuen Targets und Wirkstoffen gesucht werden kann. Dr. Lorenz Mayr, Vice President & Global Head Reagents & Assay Development bei AstraZeneca erläuterte an den Beispielen der kardialen Regeneration sowie der Untersuchung der Kardio- und Hepatotoxizität von neuen potentiellen Wirkstoffen die Vorteile des Einsatzes der iPS Technologie. Hierbei finden auch automatisierte Protokolle Anwendung.

Eine weitere Revolution im Life Science Bereich, die fundamentale Auswirkungen auf die Forschung und Entwicklung neuer Therapien schwerer Erkrankungen haben wird, ist „Precise Genome Editing“. Darunter versteht man die präzise Editierung des Genoms, bei der DNA durch speziell designte Nukleasen insertiert, ersetzt oder entfernt wird. Besonders die CRISPR/Cas9 Technologie gewinnt zunehmend an Bedeutung. Dies haben auch Venture Capital Unternehmen erkannt, die in Unternehmen wie Intellia Therapeutics, Editas Medicine, CRISPR Therapeutics oder Caribou Therapeutics große Kapitalsummen investieren. Unter den führenden CRISPR Forschern sind vor allem Jennifer Dounda, Emmanuelle Charpentier und Feng Zhang zu nennen. Auch AstraZenca misst der Technologie eine hohe Bedeutung bei und hat zu diesem Zweck im Februar 2015 eine transatlantische Allianz mit dem Wellcome Trust Sanger Institute, der Innovative Genomics Initiative - einem Joint Venture der University of California, Berkeley und der University of California, San Francisco -, dem Unternehmen Thermo Fisher Scientific und dem Broad Institute / Whitehead Institute gegründet.

Mit Hilfe von CRISPR lassen sich einfach und schnell genetisch modifizierte Zelllinien entwickeln, die es erlauben Krankheiten auf zellulärer Ebene zu untersuchen. Ebenso können in einem Schritt beispielsweise genetisch modifizierte Mäuse generiert werden, die mehrere Mutationen tragen und die als Modell für komplexe Erkrankungen eingesetzt werden können.
CRISPR lässt sich auch bei humanen iPS Zellen anwenden, so dass es möglich wird, maßgeschneiderte induzierte pluripotente Stammzellen für die Behandlung oder die Entwicklung von Krankheitsmodellsystemen zu generieren.
Aber bei CRISPR gibt es auch Herausforderungen. Die eine betrifft die unklare Schutzrechtssituation, die andere die Frage, welche Delivery-Technologie für den Transport der CRISPR/Cas-9 Komplexe in den Zellkern am besten geeignet ist.

CAR-T

Für eine erfolgreiche zelluläre Immuntherapie sind das Targeting, die Vermehrung der Zellen sowie die anhaltende Wirkung von besonderer Bedeutung.
Ein Pharmaunternehmen, das bei akuter (ALL) und chronischer (CLL) lymphatischer Leukämie mit der CAR-T Technologie bereits in der klinischen Prüfung ist, ist Novartis. Dr. Andreas Löw, Leiter des Bereichs New Technologies am Novartis Institute for Biomedical Research, Cambridge, USA referierte auf dem Forum Life Science über die Technologie und aktuelle Entwicklungen.

Bei der Substanz CTL019 handelt es sich um genetisch modifizierte patienteneigene T-Zellen, die das CD19 Antigen erkennen, welches bei B-Zell Leukämien hoch exprimiert wird. Nach der Isolierung von T-Zellen des Patienten durch Apherese werden diese mittels eines Lentivirus genetisch so verändert, dass sie auf ihrer Zelloberfläche einen Chimeric Antigen Receptor exprimieren, der CD19 auf den Krebszellen, aber auch auf normalen B-Zellen erkennt. Vor der Infusion der T-Zellen erhält der Patient zur Lymphodepletion eine Chemotherapie. Anschließend wird CTL019 reinfundiert. Die modifizierten T-Zellen vermehren sich im Körper um das 1.000 - 10.000fache, machen B-Zellen ausfindig und zerstören diese. Die Ergebnisse der klinischen Prüfung an Erwachsenen und Kindern sind beeindruckend. Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem ALL zeigten eine nachhaltige Remission, die sich in einem 6-monatigen ereignisfreiem Überleben (event-free survival) bei 67% und hinsichtlich des Gesamtüberlebens (overall survival) bei 78% der Patienten manifestierte. Allerdings ist die Therapie auch mit Nebenwirkungen verbunden. Eine ist das sogenannte Severe Cytokine Release Syndrom (schwere Zytokinausschüttung), das 27% der Patienten entwickelten und die in Zusammenhang mit einer hohen Tumorlast stehen. Eine effektive Behandlung ist durch Gabe des IL6-Rezeptor-spezifischen Antikörpers Ticilizumab möglich. Aber auch die CAR-T Therapie wirkt nicht 100 %ig. Bei einigen Patienten tritt die Erkrankung wieder auf.
Novartis forscht auch beim Glioblastom an einer CAR-T Therapie, die spezifisch die EGF Rezeptor Variante III (EGFRvIII) adressiert und führt zur Zeit eine Phase I Studie durch.

In der Zwischenzeit gibt es bereits die 2. und 3. Generation an Chimeric Antigen Receptors und es werden neue Konzepte bei der CAR-T Therapie entwickelt. Novartis arbeitet u.a. mit der University of Pennsylvania zusammen. Weitere auf dem CAR-T Gebiet tätige Unternehmen und Start-Ups sind Juno Therapeutics, Kite Pharma, Bellicum, Celelctis & Pfizer, Intrexon & Ziopharma und Celgene & bluebird. Eine Herausforderung für die beteiligten Unternehmen ist die schwer überschaubare IP Rechtslage.
Die zuvor genannte CRISPR/Cas9 Technologie lässt sich übrigens auch bei der Modifizierung von T-Zellen für die Chimeric antigen receptor T-cell Therapie (CAR-T) anwenden.

Krebstherapie mittels Dendritischer Zellen

Ein weiterer erfolgversprechender Ansatz im Bereich Personalisierter Therapie ist der Einsatz dendritischer Zellen. Seit 2013 evaluiert das US Unternehmen Northwest Biotherapeutics auch in Europa im Rahmen einer klinischen Phase III Studie DCVax-L – ein autologes, zelltherapeutisches Verfahren zur Therapie von Hirntumoren (Glioblastom). 2014 erhielt das Unternehmen durch das Paul-Ehrlich-Institut die Genehmigung, das Verfahren im Rahmen einer sogenannten Krankenhausausnahme (Hospital Exemption) auch außerhalb der laufenden klinischen Prüfung zur Verfügung zu stellen. Dr. Marnix Bosch, CTO bei Northwest Biotherapeutics, Bethesda, USA erklärte das Verfahren und präsentierte klinische Daten. Mittels einer Apherese werden Monozyten – Vorläuferzellen der dendritischen Zellen – isoliert. Die Monozyten werden in dendritische Zellen differenziert, aktiviert und mit Antigenen aus dem Tumorgewebe beladen. Nach einem Aufreinigungsschritt wird die personalisierte Vakzine DCVax-L dem Patienten intradermal in den Oberarm injiziert. Im Körper präsentieren diese dendritischen Zellen dem Immunsystem die Antigene des Tumors und bringen T- und B-Zellen dazu, die Tumorzellen anzugreifen. Knapp 350 Patienten mit der Indikation Hirntumor befinden sich in einer Phase III Studie. Bei inoperablen Tumoren verfolgt Northwest Biotherapeutics den Ansatz dendritische Zellen direkt in den Tumor zu injizieren (DCVax-Direct). Eine Phase I/II Studie mit 60 Patienten, die an unterschiedlichen Krebserkrankungen leiden, läuft bereits.
Die Ergebnisse verschiedener Studien zeigen teils beeindruckende Ergebnisse. Bei neu diagnostiziertem Glioblastoma multiforme liegt das Gesamtüberleben deutlich über den Werten der Standardtherapie. Auch bei Ovarialkrebs und verschiedenen inoperablen soliden Tumoren (u. a Sarkom, Pankreas-, Lungen-und kolorektalem Karzinom) gibt es ermutigende Resultate. Endgültige Aussagen lassen sich jedoch erst nach der Auswertung größerer Studien machen.
Durch Verwendung von Tangential-Fluss-Filterations (TFF) Systemen sind entscheidende Schritte der Herstellung der DC Vakzine automatisiert. Dadurch wird der Zeit- und Personalaufwand deutlich reduziert und ein scale-up bei den Patientenzahlen ermöglicht – ein wichtiger Aspekt auf dem Weg zur Kommerzialisierung der personalisierten Therapie.

Auch in Bayern gibt es eine hohe Kompetenz im Bereich der zellbasierten Therapien und Technologien. Neben Erlangen und Würzburg ist ein weiterer Hot Spot München.

Nutzung des Potentials der T-Zellen bei der Behandlung von Krebs

Medigene Immunotherapies entwickelt drei zell- bzw. immuntherapeutische Plattformtechnologien, die deren Geschäftsführerin Frau Prof. Dolores Schendel näher erläuterte. Eine Plattform befasst sich mit Dendritischen Zellvakzinen, wobei die dendritischen Zellen mit definierten RNA Antigenen beladen werden und der „Reifungscocktail“ TLR 7/8 Agonisten enthält. Erste ermutigende Ergebnisse aus individuellen Heilversuchen (compassionate use) liegen vor. Die zweite Plattform ist die adoptive T-Zell-Therapie mit TCRs (antigen-spezifische T-Zell-Rezeptoren). Zur Herstellung einer Bibliothek an hoch-affinen therapeutischen T-Zell-Rezeptoren werden dendritische Zellen (DCs) gesunder Spender mit tumor-spezifischer RNA / tumor-assoziierten Antigenen geprimt. Die erhaltenen Antigen-beladenen DCs werden mit T-Zellen des selben Spenders co-kultiviert, wobei man eine Vielzahl an T-Zell-Klonen als Quelle für verschiedene antigen-/tumor-spezifische TCRs erhält. Aus diesen T-Zellen werden die TCR-Sequenzen isoliert und verschiedene TCR-Vektor Bibliotheken generiert. Mittels viraler Systeme werden T-Zellen des Patienten ex-vivo mit den viralen Vektoren transfiziert. Die erhaltenen antigen-spezifischen T-Zellen werden dem Patienten retransfundiert. Somit wird es möglich die T-Zellen des Patienten, je nach Tumorart, mit maßgeschneiderten TCRs anzupassen. In präklinischen in-vivo Modellen konnte bereits gezeigt werden, dass die TCRs das Tumorwachstum kontrollieren. Die dritte Plattform von Medigene Immunotherapies könnte bei T-Zell-Leukämie und Autoimmunerkrankungen Anwendung finden. Im Gegensatz zu den vorhergehenden Technologien geht es hierbei um die Eliminierung unerwünschter T-Zellen durch T-Zell-spezifische Antikörper (TABs). Das Proof-of-principle für diese Technologie wurde gezeigt. Studien in präklinischen Tiermodellen werden bereits durchgeführt.

Mesenchymale Stammzellen in der Tumortherapie

Ein weiteres Münchner Unternehmen, das zellbasierte Therapien gegen Tumorerkrankungen entwickelt, ist die apceth GmbH&Co.KG. Der Leiter der klinischen Entwicklung Dr. Volker Scherhammer berichtete über erste Ergebnisse der TREAT-ME 1 Studie.

Apceth nutzt bei dieser Therapie patienteneigene (autologe) mesenchymale Stammzellen (MSC). MSCs zeichnet besonders aus, dass sie zielgerichtet Tumoren oder Metastasen ansteuern (Targeting). Die MSCs von apceth sind zusätzlich mit einem therapeutischen Transgen versehen. Für die Herstellung des IMP (Investigational Medicinal Product) werden aus dem Knochenmark des Patienten MSCs isoliert und expandiert, transfiziert und bis zur Behandlung kryokonserviert. Diese modifizierten MSCs migrieren zum Tumor und infiltrieren das Tumorgewebe. Anschließend werden die MSCs aktiviert, die daraufhin das Transgen exprimieren, welches seinerseits das Pro-Drug Ganciclovir (GCV) phosphoryliert. Zuvor wurde dem Patienten GCV infundiert. Das phosphorylierte GCV verteilt sich durch gap-junctions in den umgebenden Tumorzellen, zerstört die Tumorzellen und eliminiert die MSCs. Bei der Phase I/II Studie geht es primär um die Sicherheit und Verträglichkeit der Behandlung und sekundär um Wirksamkeit und das Proof-of-concept bei Patienten mit fortgeschrittenem, rezidivierendem oder metastasierendem gastrointestinalem Adenokarzinom. Änderungen bei den Tumor- und Serummarkern werden beobachtet, ebenso der Zeitraum bis zum Voranschreiten der Erkrankung, des Überlebens und der Lebensqualität. Erste Ergebnisse der Studie zeigen, dass die Behandlung auch bei höheren Dosen sehr gut vertragen wird und keine Nierentox – trotz Anwendung von Ganciclovir – oder ein Tumor-Lyse-Syndrom beobachtet wurden.

Immuntherapie und -onkologie

Neben den zellbasierten Ansätzen spielen Entwicklungen im Bereich der Antikörpertechnologien eine wichtige Rolle bei der Immuntherapie. Eines der führenden Unternehmen ist Roche. Der Leiter des Bereiches Discovery Oncology, Roche Innovation Center, Penzberg Dr. Klaus Bosslet stellte einen neuen tetravalenten bispezifischen Antikörper vor. Die prinzipielle Idee dahinter ist die Induktion der Apoptose – des programmierten Zelltods. Dieser ist bei Krebszellen fehlreguliert und soll durch den Wirkstoff reaktiviert werden.

Bei der Aktivierung der extrinsischen Apoptose spielen Agonisten (Liganden) der sogenannten Death Receptors (DRs) eine wichtige Rolle. Jedoch zeigten bisher antikörper-basierte Ansätze als Monotherapie keine signifikante Effizienz.
Das Protein FAP (Fibroblast activating protein) kommt, im Gegensatz zu normalem Gewebe, in humanen Tumoren sehr häufig vor.
Die Idee der Roche Wissenschaftler war es, einen sowohl für FAP, als auch für den Death Rezeptor 5 bispezifischen Antikörper zu generieren. Der FAB-spezifische Teil des Antikörpers dient dem Targeting und dem Crosslinking zwischen Fibroblasten und Tumorzellen, der andere Teil bindet an den Death Receptor 5 und löst die Apoptose in der Tumorzelle aus. Man erreicht hierdurch einen tumor-selektive Apoptose bei Zellen, die das Protein FAB auf der Oberfläche exprimieren. Zudem wird durch den RG7386 genannten Antikörper eine Clusterbildung der DR5 Rezeptoren auf der Oberfläche der Tumorzelle ausgelöst, die für die effiziente Auslösung der Apoptose ein wichtiger Schritt ist. Die Antitumor Aktivität des Antikörpers konnte in-vivo in einem kolorektalen Tumormodell gezeigt werden. Im Vergleich zu dem Death Receptor Agonisten der 1. Generation Drozitumab zeigte FAP-DR5 eine bessere Antitumorwirkung und induzierte in Kombination mit der Standardtherapie im präklinischen Modell eine komplette Remission.

Für die moderne Medikamentenentwicklung sind bei Roche vier Faktoren essentiell: ein tiefgehendes Verständnis der Krankheit, innovative Biomarker Konzepte, zielgerichtete Therapieansätze und interaktive klinische Prüfungen. Im Bereich der Antikörper zielt die Entwicklung von Roche auf die Anwendung verschiedenster in-vivo und in-vitro Plattformen zur Antikörper-Herstellung sowie des Antibody-Engineerings, das es erlaubt die Funktionalität der Antikörper zu verbessern. Bispezifische Antikörper ermöglichen beispielsweise die Anwendung zweier „Mode of actions“ oder auch den Einbau einer Targeting Funktionalität, wie Dr. Ralf Schumacher, Head of Large Molecule Research, Roche Penzberg erläuterte.

Immunintervention

2006 sorgte die Meldung, dass bei einer klinischen Prüfung der Phase I die Anwendung des sogenannten CD28 Superagonisten TGN1412, einem monoklonalem Antikörper, bei 6 gesunden Probanden zu einem lebensgefährlichen Cytokin Sturm führte, für Aufsehen. In der präklinischen Entwicklung gab es trotz umfangreicher in-vivo Studien keinen Hinweis auf derartig schwerwiegende Nebenwirkungen. 9 Jahre später präsentierte Prof. Thomas Hünig, Leiter des Lehrstuhl für Immunbiologie, Universität Würzburg Ergebnisse, die einerseits den Cytokin Sturm erklären und andererseits - bei einer wesentlich geringeren Dosierung - die Behandlung von schwerer rheumatoider Arthritis ermöglichen können. Erste Daten an gesunden Probanden und aus einer Phase Ib/IIa Studie des Unternehmens TheraMAB an Patienten mit rheumatoider Arthritis zeigen, dass bei der gewählten Dosierung kein Cytokinsturm ausgelöst wird, die gewünschten regulatorische T-Zellen jedoch aktiviert werden - verbunden mit einer transienten Induktion des immundämpfenden Cytokins IL-10.

Einsatz zellulärer Immuntherapien bei der Organtransplantation

Neben der zu geringen Anzahl an Spendern und langen Wartelisten stellt die Abstoßung ein großes Problem bei der Organtransplantation dar. Daher sind Organempfänger auf eine lebenslange medikamentöse Immunsuppression angewiesen. Patienten leiden an den toxischen Nebenwirkungen der Medikamente, entwickeln eine chronische Abstoßung, eine erhöhte Infektionsanfälligkeit und weisen eine hohe Wahrscheinlichkeit auf an Krebs zu erkranken. Daher ist es eines der wichtigsten Ziele Alternativen für die bestehende pharmakologische Immunsuppression zu finden. Dieser Aufgabe stellt sich das an der ONE Study beteiligte Konsortium. Koordiniert wird die ONE Study von Prof. Edward K. Geissler, Leiter der Experimentellen Chirurgie des Universitätsklinikums Regensburg, der die Studie auf dem Forum Life Science vorstellte. Ziel ist es immunregulatorische Zellen als Immunsuppressiva einzusetzen um hiermit eine Toleranz gegenüber dem Spenderorgan zu erreichen. An dem Konsortium sind neben der Universität Regensburg und der Charité, Kliniken aus Großbritannien, Italien, Frankreich und den USA und unter anderem die Unternehmen Miltenyi Biotec und Beckmann Coulter beteiligt. Im Rahmen der Studie sollen regulatorische T-Zellen, suppressive Makrophagen, Tr1 Zellen und tolerogene dendritische Zellen getestet werden. Dabei wird von Anfang an ein besonderes Augenmerk auf die regulatorischen Anforderungen der EMA bzgl. zellulärer Wirkstoffe gelegt. Das Design der weltweiten Studie mit Nierentransplantatempfängern ist identisch, jedoch setzen die Studiengruppen / Zentren unterschiedliche regulatorische Immunzellen ein. Die ersten Patienten sind bereits behandelt. Die Ergebnisse der Studie öffnen neue Wege hin zu einer für den Patienten besser verträglichen Immunsuppression. Das Konsortium denkt auch darüber nach, dass sich in Zukunft weitere Optionen durch die Kombination mit unterstützenden Behandlungen (z.B. IL-2) oder auch durch den Einsatz genetisch veränderter regulatorischer Zellen ergeben.

Regenerative Medizin

Stammzellen in der regenerativen Medizin

Auch in der regenerativen Medizin spielen zellbasierte Technologien eine große Rolle. Besonders nach traumatischen Verletzungen wie beispielsweise Quetschungen nach Verkehrs- und Arbeitsunfällen, Verbrennungen und nach Weichteilresektionen von Tumoren kommt es zu tiefen Wunden. Um die Sehnenleitfähigkeit und die Bewegungsfunktion wieder herzustellen wird derzeit hauptsächlich körpereigenes Gewebe transplantiert. Die damit verbundene mikrochirurgische Operation ist sehr anspruchsvoll und aufwendig. Geeignete Gewebeimplantate stehen nur beschränkt zur Verfügung. Eine sehr innovative und elegante Lösung stellte Frau Prof. Heike Walles vor, Lehrstuhl für Tissue Engineering und Regenerative Medizin der Universität Würzburg und Translationszentrum „Regenerative Therapien“. Die Arbeiten erfolgten in enger Kooperation mit Prof. Dr. Torsten Blunk, Klinik und Poliklinik für Unfall-, Hand-, Plastische und Wiederherstellungschirurgie, Universitätsklinikum Würzburg. Die Grundlage stellt das BioVaSc Verfahren dar (Biological Vascularised Scaffold). BioVaSc besteht aus einer zellfreien Trägerstruktur, die unter Verwendung neuester Bioreaktortechnologie mit funktionellen Zellen des Implantatempfängers besiedelt wird. Zur Zellgewinnung sind nur kleine Gewebeproben des Empfängers notwendig. BioVaSc enthält eine dezellularisierte vaskularisierte biologische Matrix aus Schweinedünndarm, bei der die Blutgefäßstrukturen erhalten sind. Dieser biologische Träger verfügt über eine gut zugängliche Vene bzw. Arterie und ein Kapillarnetzwerk. Durch Besiedelung der Matrix mit Fettstammzellen des späteren Empfängers und der Blutgefäßstrukturen mit Endothelzellen entstehen mit diesem Verfahren vaskularisierte relativ große Implantate. Damit besitzt dieses Verfahren ein einzigartiges Alleinstellungsmerkmal.

Infektionserkrankungen

Infektionserkrankungen und Impfstoffentwicklung

Durch den Ausbruch der Ebola-Epidemie in Afrika und den starken Anstieg an Maserninfektionen in Deutschland ist die Impfstoffentwicklung in den Fokus des öffentlichen Interesses gerückt. Impfungen sind eine der effektivsten medizinischen Interventionen, die je entwickelt wurden. Besonders beeindruckend ist dies beispielsweise bei der Bekämpfung von Diphtherie und Polio zu sehen. Jens Vollmar, Leiter des Fachbereiches Impfstoffe bei GlaxoSmithKline, München erläuterte den aufwendigen und langwierigen Weg der Impfstoffentwicklung. Da Vakzine, im Gegensatz zu Medikamenten einer sehr großen Zahl an gesunden Personen – auch Säuglingen und Kleinkindern – gegeben werden, gelten für sie besonders hohe Sicherheitsanforderungen. Die Zeitdauer von der Forschung bis zur Zulassung des Impfstoffes kann durchaus 20 Jahre betragen. Der Malariaimpfstoff RTS,S/AS01 benötigte gar 27 Jahre. Auch nach der Zulassung wird die Sicherheit bei einer sehr großen Zahl an Patienten überwacht. Deren Anzahl kann in die Hunderttausende gehen. Wenn man bedenkt, dass bei Ebola der Herstellungsprozess in wenigen Monaten etabliert werden muss, sieht man, welche Herausforderung dies für Impfstoffunternehmen darstellt. Derzeit befinden sich 5 Impfstoffe in der klinische  Prüfung, u.a. auch ChAd3-EBO-Z, das von GSK, Okairos und dem NIH entwickelt wurde. Gerade auch neue Technologien haben eine hohe Relevanz für die Vakzinentwicklung. Hierzu zählen beispielsweise neue virale Vektoren oder auch Adjuvanzien.

Der Ausbruch der Ebola Seuche zeigt sehr deutlich, welch bedeutende Rolle die Biotechnologie bei der Entwicklung neuer Impfstoffe inne hat. Prof. Gerd Sutter, Inhaber des Lehrstuhls Virologie am Institut für Infektionsmedizin und Zoonosen der LMU und sein Team entwickeln Impfstoffe auf Basis des Modifizierten Vacciniavirus Ankara (MVA). MVA wurde bereits vor mehr als 30 Jahren an der LMU als Impfstoff gegen Pocken entwickelt. MVA zeichnet aus, dass er sich im Säugerwirt nicht repliziert und nicht virulent ist. Nach Einschleusung genetischer Informationen des Krankheitserregers in das Genom exprimiert MVA effizient rekombinante Gene und stellt eine Plattformtechnologie für sichere virale Vektoren dar. Frau Dr. Asisa Volz, wissenschaftliche Assistentin am Lehrstuhl von Prof. Sutter, erläuterte wie in kurzer Zeit Impfstoffe gegen den MERS Coronavirus und den West Nil Virus mithilfe der MVA Plattform hergestellt werden können. Beide werden in speziellen Maussystemen getestet. Am Institut von Prof. Sutter wird im Rahmen eines Konsortiums auch an der Entwicklung eines Impfstoffes gegen Ebola geforscht.

DNA-, RNA- und Antisense Technologien

DNA-, RNA- und Antisense Technologien spielen bei der Pharmaentwicklung eine zunehmend bedeutende Rolle.

Immuntherapien gegen Krebs können, wie bereits erwähnt, zellbasiert sein oder auch auf Antikörpern basieren. Das Berliner Unternehmen Mologen AG hat einen anderen Weg gewählt und befindet sich mit seiner Technologie im Bereich der Onkologie bereits in 5 klinischen Prüfungen, wie Dr. Matthias Schroff, CEO des Unternehmens erläuterte. Eine Prüfsubstanz ist MGN1703. Dabei handelt es sich um ein nicht-kodierendes „hantelförmiges“ DNA Molekül, das als Agonist des Toll-Like-Rezeptors 9 (TLR-9) wirkt. MGN1703 induziert die Sekretion von Cyto- und Chemokinen wie IFN-alpha, IP-10 und IFN-gamma und aktiviert Immunzellen u.a. Monozyten, NK- und NKT-Zellen. MGN1703 aktiviert somit das Immunsystem im Kampf gegen Krebs. Die Ergebnisse und Trends der klinischen Prüfungen sind ermutigend, beispielsweise bei der Phase II IMPACT Studie mit metastasierenden kolorektalen Karzinom Patienten. Der primäre Endpunkt der Studie (progressionsfreies Überleben) liefert einen eindeutigen Nachweis der Wirksamkeit. 10% der Patienten sind „long-term responder“. Auch beim sekundären Endpunkt, der Überlebensrate („overall survival“) gibt es einen positiven Trend. So leben bespielsweise 17 Monate nach der Behandlung noch 65% der MGN1703 Patienten verglichen mit 50% der Patienten des Plazebo-Arms. 4 Patienten der Phase II Studie werden im Rahmen von individuellen Heilversuchen weiterbehandelt. Davon sind 3 Patienten 32 - 40 Monate progressionsfrei. Im Rahmen der Studie konnten prädiktive Biomarker identifiziert werden. Mit Hilfe der vorliegenden Daten wurden Subgruppen untersucht, um das Design der Phase III Studie zu optimieren. Diese sogenannte IMPALA Studie startete im September 2014 mit 540 Patienten mit metastasierendem kolorektalem Karzinom an 100 Kliniken in 8 europäischen Ländern.

Transkript Therapie

Das Münchner Unternehmen ethris führt, laut dessen CEO Dr. Carsten Rudolph, Gentherapie ohne Gene durch. Für seine sogenannte Transkript Therapie verwendet es anstatt einer mRNA eine modifizierte RNA – SNIM RNA genannt. SNIM RNA weist eine größerer Aktivität, im Vergleich zu einer Standard RNA – bei wesentlich geringerer Immunogenität und guter Stabilität auf. Als eigenes IP-geschütztes Delivery-Systeme verwendet ethris Oligoalkylamine. Die Einsatzmöglichkeiten sind vielfältig und reichen von degenerativen, über genetisch bedingten hin zu metabolischen Krankheiten, bei denen fehlende oder nicht-funktionelle Proteine krankheitsverursachend sind. Das Delivery in unterschiedliche Organe konnte gezeigt werden; ebenso exemplarisch für eine Proteinersatztherapie die Expression von Alpha-antitrypsin im Lungengewebe der Maus oder der Expression von CFTR SNIM RNA in Schweinelungen als Beispiel für die genetische Erkrankung Cystische Fibrose. Mutationen im CFTR Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) führen zu Funktionsstörungen eines Chloridkanals. In Kooperation mit dem Unternehmen Shire wurde humane CFTR SNIM RNA als Aerosol Schweinen appliziert und die erfolgreiche Expression des humanen Proteins in den Schweinelungen gezeigt. Für eine erfolgreiche Transkript Therapie stehen ethris die SNIM RNA und eine eigene Delivery Plattform zur Verfügung.

ALS – neue Entwicklungen in Diagnostik und Therapie

Bei der Amyotrophen Lateral Sklerose (ALS) handelt es sich um eine seltene Erkrankung mit einem sehr hohen „medical need“. Das motorische Nervensystem wird dauerhaft geschädigt, wobei nach und nach verschiedene Körperpartien gelähmt werden. Die durchschnittliche Überlebenszeit nach der Diagnose beträgt etwa 16 Monate. Das einzige bei ALS bisher zugelassene Medikament ist Riluzol, das die Lebenszeit um etwa 3 Monate verlängert. Ein Mediziner und Wissenschaftler, der seit vielen Jahren mit seinem Team an ALS forscht, ist Prof. Ulrich Bogdahn, Ärztlicher Direktor der Neurologischen Universitätsklinik Regensburg. Er berichtete auf dem Forum Life Science über seine neuesten Forschungsergebnisse.

Ziel ist es den Verfall der motorischen Neuronen einzudämmen oder bestenfalls zu stoppen. Bei der Suche nach einem Wirkstoff, der die Neurogenese verbessert und damit den Zellverlust und die Zellschädigung kompensiert, stießen die Forscher auf das Glycoprotein G-CSF (Granulocyte colony stimulating factor). G-CSF ist in der Lage spezielle hämatopoetische und pluripotente Stammzellen aus dem Knochenmark in die peripheren Blutgefäße zu mobilisieren. In individuellen Heilversuchen bei ALS Patienten zeigte sich, dass auch eine Mehrfachgabe von G-CSF sicher war und dass die Mobilisierung spezieller Stammzellen mit dem Krankheitsverlauf der Patienten korreliert. Die Gabe von Filgrastim (Markennamen von G-CSF), bei ALS Patienten hatte einen deutlichen Einfluss auf die Überlebenszeit. Mittels G-CSF konnte ein relevanter Stammzellen-Biomarker entdeckt und eine erste klinische Wirksamkeit gezeigt werden. In Tiermodellen zeigte sich, dass G-CSF Motoneuronen regeneriert. Weitere Forschungsarbeiten ergaben, dass TGF-beta, das bei Entzündungen und degenerativen Prozessen in großem Maße gebildet wird, die Neubildung von Nervenzellen inhibiert. In Zusammenarbeit mit dem Kulmbacher Unternehmen Axolabs wurde ein Antisense-Oligonukleotid der 3. Generation entwickelt, das gegen den TGF-beta Rezeptor II gerichtet ist. Das Oligo besteht aus DNA-, LNA- und Phosphothioat-Motiven. Das Therapiekonzept sieht vor, dass das Antisense-Oligo direkt mittels einer implantierten Mikroinfusionspumpe lokal an der subventrikulären Stammzellschicht appliziert wird. Die Hirnventrikel sind ausgedehnte, mit Liquor gefüllte Hohlräume im Inneren des Gehirns. Mit diesem Verfahren wird die Blut-Hirn-Schranke umgangen, es ist gut steuerbar und zeigt keine systemischen Nebenwirkungen. Sowohl die Modulation des menschlichen Knochenmarks als auch der Neurogenese sind erfolgversprechende Ansätze, um den vorzeitigen Zellverlust bei ALS zu kompensieren. Es ist geplant im Rahmen einer Go-Bio Förderung das Biotech Unternehmen CampoNeuro Pharma, das im Bereich ALS tätig sein wird, zu gründen.

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