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Kooperationsforum mit begleitender Fachausstellung

Biopharmaceuticals

Zentrum für Umwelt und Kultur, Benediktbeuern
21. Mai 2014

Bericht

Biopharmazeutika gewinnen bei der Behandlung von schweren Erkrankungen immer mehr an Bedeutung und haben sich zu einem essenziellen Bestandteil neuer Therapien entwickelt. Schon heute liegt ihr Anteil an den neu zugelassenen Wirkstoffen bei über 25%.

Vor 250 Teilnehmern aus Industrie und Wissenschaft präsentierten hochkarätige Referenten im Zentrum für Umwelt und Kultur im Kloster Benediktbeuern am 21. Mai  2014 Zukunftsperspektiven bei der Entwicklung neuer Biopharmazeutika, beleuchteten den Medical Need, stellten neue Ansätze in der frühen und späten Phase der Entwicklung vor und diskutierten über Innovationen und Herausforderung bei der Herstellung und Zulassung von Biopharmazeutika.

Im Rahmen einer Besichtigung der Biologics-Produktion am Roche Standort Penzberg konnten sich die Teilnehmer am Vortag bei zwei Breakout Sessions zu den Themen Entwicklung biotechnologischer Produktionsverfahren und über Risikomanagement informieren.

Der Bericht ist in folgende Abschnitte gegliedert:

Bericht - Biopharmaceuticals 2014 Bericht - Biopharmaceuticals 2014
(PDF, 124 KB)

Entwicklungen von Biopharmazeutika für die Zukunft

Ein Schwerpunkt bei der Entwicklung von Biopharmazeutika ist die Verbesserung und Optimierung von therapeutischen Antiköpern. Dabei ist eine Strategie, mehrere Funktionen in einem Antikörper zu vereinen. So besitzt beispielsweise ein Antikörper mit zwei unterschiedlichen Spezifitäten deutliche Vorteile gegenüber zwei einzelnen Antikörpern mit jeweils einer Spezifität. Es können so verschiedene Zelltypen aneinander gekoppelt oder verschiedene Wirkmechanismen in einem Antikörper kombiniert werden, z.B. die Bindung an eine Tumorzelle mit einer zytotoxischen Wirkung.

CrossMab-Technologie für bispezifische Antikörper

Dr. Ralf Schumacher, Head of Large Molecule Research bei Roche, betonte in seinem Eröffnungsvortrag, dass hier insbesondere die Herstellung der Wirkstoffe eine Herausforderung darstellt. Roche setzt hier die sogenannte „CrossMab-Technologie“ ein, um bispezifische Antikörper zu produzieren.

Natürliche Antikörper sind aus jeweils zwei identischen schweren und zwei identischen leichten Ketten zusammengesetzt. Dabei weisen beide Antigenbindungsstellen die gleiche Spezifität auf. Bei der Herstellung bispezifischer Antikörper ist es allerdings das Ziel, jeweils verschiedene Ketten zu kombinieren, um unterschiedliche Spezifitäten in einem Antikörper zu vereinen. Um zu verhindern, dass sich gleiche Ketten paaren und sich sogenannte Homo-Dimere mit identischen Spezifitäten bilden, kommt die „Knobs-into-hole“-Technologie mit einem speziell designten Fc-Teil zum Einsatz. Damit wird erreicht, dass im Gegensatz zur zufälligen Paarung von Antikörperketten, bei der die Antikörper nur etwa zu 12 % in der gewünschten Form produziert werden, eine Paarung unterschiedlicher Ketten erzwungen wird und so fast ausschließlich die gewünschten Hetero-Dimere entstehen.

Weitere Möglichkeiten des Engineering, z.B. durch Integration von Bindungsstellen am C-Terminus des Fc-Fragments, erweitern die Kombinationsmöglichkeiten zusätzlich.

Anwendungen bei AMD und Alzheimer-Erkrankung

Beispiele für bispezifische Antikörper, die mit dieser Technologie entwickelt wurden, sind z.B. Wirkstoffe, die durch Bindung an zwei unterschiedliche Targets (VEGF und ANG2) die für AMD (Altersabhängige Makuladegeneration) verantwortliche Neovaskularisation blockieren. Auch der Anti-Alzheimer-Antikörper Gantenerumab gegen Beta-Amyloid beruht auf dieser Technik. Mit einer zusätzlichen Transferrin-Bindungsstelle kann die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke durch Nutzung des sogenannten Transferrin-Rezeptor-Pathways um den Faktor 50 gesteigert werden.

Medical Need

Die biopharmazeutische Industrie 2013

Die biopharmazeutische Industrie konnte 2013 ihren Aufwärtstrend fortsetzen – sowohl die Zahl der Unternehmen und der Beschäftigen als auch der Umsatz konnten im Vergleich zu 2012 gesteigert werden. Gleichzeitig waren knapp ein Drittel aller neuen Wirkstoffzulassungen in Deutschland und der EU Biopharmazeutika. Und auch die Investitionen in die Biopharmazeutika Pipeline bewegen sich auf einem unverändert hohen Niveau. Dennoch, so Dr. Frank Mathias, Vorsitzender vfa bio und Vorstandsvorsitzender Medigene AG, der den neuen Biotech-Report von vfa bio und Boston Consulting Group vorstellte, sollten die Rahmenbedingungen für Innovationen verbessert werden. Dies reicht von steuerlicher Forschungsförderung, wie in zahlreichen anderen OECD-Ländern üblich, über eine Verbesserung von steuerlichen Rahmenbedingungen für KMU und Wagniskapitalfirmen bis hin zu einer aufeinander abgestimmten Gesundheits-, Forschungs- und Wirtschaftspolitik.

Orphan Drugs

Eine spezielle Form von Arzneimitteln stellen die sogenannten Orphan Drugs dar. Seit dem Jahr 2000 kann der Orphan-Status in der EU beantragt werden. Voraussetzung hierfür ist, dass die Erkrankung selten ist, d.h. eine Prävalenz von unter 5 von 10.000 aufweist, die Erkrankung schwer ist und das Medikament einen Zusatznutzen verspricht. Bislang konnten 101 Orphan Drugs in der EU zugelassen werden, zwei Drittel richten sich gegen seltene Krebsformen oder Stoffwechselerkrankungen. So konnte beispielsweise bei der Castleman Krankheit, einer Hypertrophie der Lymphknoten, die zu Krebs führen kann, mit dem Antikörper Siltuximab bei 25% der Patienten die Symptome vollständig eliminiert werden. Bei Immunthrombozytopenie (ITP) Patienten hingegen kann mit der Gabe von Romiplostim die Thrombozytenkonzentration über mehrere Jahre konstant gehalten werden.
Auch wenn Orphan Drugs wegen des kleinen Marktes für die pharmazeutische Industrie vermeintlich nicht interessant sind, so zeigen diese Beispiele doch, dass inzwischen an Krankheiten, die nur wenige Patienten betreffen, geforscht wird. Dennoch besteht bei rund 6.000 - 8.000 seltenen Erkrankungen und schätzungsweise 4 Millionen Patienten in Deutschland, nach wie vor ein hoher Bedarf nach konsequenter Förderung von neuen Therapien. Der vfa fordert daher eine konsequente Umsetzung des Nationalen Aktionsplans für Menschen mit Seltenen Erkrankungen und eine Anpassung von AMNOG und früher Nutzenbewertung an die Besonderheiten von Orphan Drugs.

Sepsis – eine große Herausforderung

In gänzlich anderen Dimensionen hinsichtlich der Patientenzahl bewegt man sich im Bereich der Sepsis. Rund 170.000 Patienten erkranken pro Jahr allein in Deutschland an einer Sepsis, davon sterben zwischen 30 und 50%. Damit ist Sepsis nach Herzinfarkt die dritthäufigste Todesursache in Deutschland. Obwohl ein großer Medical Need besteht, haben Pharmafirmen offensichtlich nach vielen Rückschlägen in der Forschung kein Interesse mehr an der Entwicklung eines Wirkstoffs gegen Sepsis, so Prof. Dr. med. Niels Riedemann, Leitender Oberarzt Intensivtherapie, Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin, Universitätsklinikum Jena und CEO, InflaRx GmbH, Jena. Dabei sind in der Vergangenheit einige der getesteten Wirkstoffe zwar bei der Behandlung von Sepsis gescheitert, konnten aber durchaus bei anderen Therapien eingesetzt werden. Im  Fall des Targets TNFα hat sich beispielsweise gezeigt, dass Ratten bei einer Sepsis im Gegensatz zum Menschen einen sehr hohen Level an TNFα aufweisen. Weitere Fehlermöglichkeiten können bei der Gabe unwirksamer Medikamente, inhomogenen Patientengruppen, falsch konzipierten Studien, einer falschen Definition von Sepsis – gerade in der Abgrenzung zum Systemischen Inflammatorischen Response Syndrome (SIRS) – oder auch einfach einem schlechten Timing liegen. Gerade das Timinig ist laut Prof. Riedemann bei der Behandlung von Sepsis entscheidend – am erfolgsversprechensten ist eine antiinflammatorische Behandlung am ersten Tag; tatsächlich starten die meisten Behandlungen jedoch später.

Ein gutes Beispiel dafür, dass mittlerweile Forschung an Sepsismedikamenten außerhalb der „Big Pharma“ durchgeführt wird, ist das Jenaer Unternehmen InflaRx. InflaRx geht einen neuen Weg mit seinem Wirkstoff IFX-1, der gegenwärtig in Phase 2 der klinischen Prüfung ist. Dieser monoklonale Antikörper soll im Rahmen einer frühen Intervention über eine präventive Gabe, z.B. direkt nach einer Operation, einen sepsisbedingten Organschaden verhindern. IFX-1 bindet spezifisch an das Fragment C5a, das durch Spaltung des Komplements C5 entsteht und blockiert damit diesen Amplifikator vieler Entzündungsprozesse. Gleichzeitig inhibiert IFX-1 aber nicht das andere C5-Spaltprodukt C5b, eine Komponente des sogenannten Membran Attack Komplexes MAC, der eine wichtige Rolle bei der bakteriellen Lyse spielt.

Für seine Arbeit bekam InflaRx im Mai 2014 den Gründerpreis 2014 durch Bildungsministerin Prof. Johanna Wanka verliehen.

Neue Ansätze bei der Therapieentwicklung

Zytolytische Fusionsproteine

Um die Wirksamkeit von Antikörper-Therapeutika zu verbessern, können diese mit zytotoxischen Substanzen gekoppelt werden. Zur Zeit werden etwa 70 Entwicklungsprojekte auf dem Gebiet der Antikörper-Drug-Konjugate (ADCs) weltweit durchgeführt. Ein Beispiel für ein bereits zugelassenes Präparat ist Kadcyla von Roche, das auf Herceptin basiert und beim metastasierenden Mammakarzinom eine stärkere Wirksamkeit im Vergleich zu bisherigen Therapien zeigt. Allerdings zeigen ADCs häufig nicht die gewünschte Wirkung in der klinischen Prüfung. Eine Ursache ist vermutlich die Auswahl der zytotoxischen Komponenten in ADCs, die nur proliferierende Zellen adressieren.

Einen neuen Ansatz stellen zytolytische Fusionsproteine dar, die Dr. Klaus Bosslet, Head Discovery Oncology, Roche vorstellte. Ihr Vorteil liegt darin, dass sie in der Lage sind, neben proliferierenden Zellen auch ruhende Tumorzellen abzutöten. Es wird dabei ein Proteintoxin als Effektor an einen Antikörper gekoppelt, der die target-spezifische Komponente darstellt. Die Herstellung erfolgt als Fusionsprotein über rekombinante Synthese. Im Vergleich zum klassischen ADC-Konzept wird die Proteinsynthese über  das Immunotoxin blockiert – eine weitaus umfassendere Wirkung auf die Tumorzelle im Vergleich zur zytotoxischen Wirkung, die vor allem auf Inhibierung des Zellteilungsapparates zielt. Allerdings besitzen Immunotoxine, die auf zytotoxischen Proteinen wie beispielsweise dem Pseudomonas Exotoxin basieren, den Nachteil, dass ihr Einsatz aufgrund ihres Immunogenitätsprofil in der Klinik nur eingeschränkt realisierbar ist. Mit der Substanz RG7787 ist es Roche in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Ira Pastan vom NIH gelungen, ein Fusionsprotein zu entwickeln, das durch verschiedene Veränderungen, wie z.B. Entfernung einer Domäne des Toxins und Hinzufügen eines optimierten Linkers, günstigere immunologische Eigenschaften und eine wesentlich bessere Tolerabilität bei hoher Zytotoxizität aufweist.

Gerade auch durch ein ergänzendes Wirkspektrum zu klassischen zytotoxischen Substanzen können synergistische Effekte erzielt werden, wie sie im Tiermodell in Kombination mit Taxol gezeigt werden konnten.

Biopharmazeutika-Strategie bei Bayer

Bayer traf 2008 die Entscheidung, den Sektor Biopharmazeutika aufzubauen. Mit der Akquisition der Kölner Direvo erhielt Bayer Zugang zu einer Plattform für humane Antikörper. Weitere Stationen waren der Aufbau einer „Global Biologics“-Organisation, der Bau einer Zellkultur-Pilotanlage sowie die Etablierung symmetrischer Organisations-Strukturen an den Bayer-Standorten Berkley und Wuppertal. Aktuelle Projekte umfassen u.a. bi- und multispezifische Antikörper in Kooperation mit AMGEN (ex-Micromet) sowie Anti-Mesothelin-ADC, das in Kooperation mit Morphosys und ImmunoGen entwickelt wird. Weiterhin wird am Standort Wuppertal - zusätzlich zur bereits bestehenden Produktionsanlage in Berkley - ein neues Werk zur Produktion von rekombinantem Faktor VIII errichtet, wie Dr. Alexander Jockwer, Head of Upstream Development bei Bayern Healthcare berichtete. Das Investitionsvolumen liegt hier bei 340 Mio. Euro.

Einen großen Vorteile sieht Bayer in der Zukunft in der breiten Aufstellung mit den drei Säulen „Human Health“, „Animal Health“ und „Plant Health“. Hier erwartet man Synergien in der Nutzung gemeinsamer, übergreifender Technologieplattformen. Dabei wurden 11 Felder identifiziert, die u.a. Protein Engineering, Screening-Technologien und Omics-Plattformen umfassen. Als großes Zukunftsfeld wird der Einsatz von Digitalisierungs-Technologien mit der Realisierung entsprechender integrierter Lösungen gewertet. Die Nutzung von Patientendaten im Bereich Gesundheit ist noch lange nicht so weit fortgeschritten wie sie im privaten Bereich in sozialen Netzwerken bereits gängig ist. Die Digitalisierung wird hier ein wichtiger Treiber sein, um Informationen zu erhalten, die dem besseren Verständnis von Erkrankungen und insbesondere die Entwicklungen von zielgerichteter Therapien im Rahmen einer „Precision Medicine“ dienen.

Erfolge von Spiegelmeren in der klinischen Testung

Das Berliner Biotech-Unternehmen Noxxon berichtete kürzlich über erste Erfolge in der klinischen Prüfung von Spiegelmeren. Darunter versteht man spiegelbildliche Oligonukleotidstrukturen, die vergleichbar mit Proteinen dreidimensionale Strukturen annehmen und somit an krankheitsrelevanteTargets binden können. Im Gegensatz zu natürlich vorkommenden, konventionellen RNA-Oligonukleotiden (D-RNA) sind sie als spiegelbildliche L-RNA biologisch stabil. Sie werden im Körper nicht von Enzymen (RNAsen) abgebaut.

Dr. Axel Vater, Vice President Drug Discovery bei Noxxon, stellte ein Spiegelmer als C5a-Inhibitor für den Einsatz bei Sepsis-Patienten vor sowie ein Molekül, das in der Lage ist die Mikroumgebung von Tumorzellen so zu verändern, dass diese gegenüber einer Bekämpfung durch Chemotherapeutika zugänglich sind. Gerade bei hämatologischen Tumoren werden durch eine entsprechende Spiegelmer-Therapie Tumorstammzellen im Knochenmark mobilisiert und sind damit empfänglich für entsprechende zytotoxische Wirkstoffe.

Bei den Indikationen Diabetische Nephropatie, Chronische Lymphatische Leukämie, Mutiples Myelom und Anämie befindet sich Noxxon bereits in der Klinischen Phase 2.

Early Stage Entwicklungen – Spotlights

Early Stage und Discovery Deals

Morphosys hat sich seit seiner Gründung 1992 zu einem der erfolgreichsten deutschen Biotechunternehmen entwickelt. Seine Pipeline ist mit 20 klinischen, 24 präklinischen und 39 Discovery Programmen gut gefüllt. Diese Vielzahl an Projekten ist allerdings nur mit Kooperationspartnern zu stemmen. Die Verträge mit Partnern sind dabei technologie-, produkt- oder technologie- und targetgetrieben, wie Dr. Arndt Schottelius, Chief Development Officer bei Morphosys erläuterte. Bei den Early-Stage verpartnerten Discovery Allianzen liefern die Pharmapartner das Target. Morphosys entwickelt mit Hilfe seiner HuCAL Antikörper Technologie mögliche Wirkstoffkandidaten und erhält dafür eine Finanzierung seiner Forschung & Entwicklung, Meilenstein- bzw. Lizenzzahlungen oder Royalties. Eine besonders wichtige Rolle spielt für Morphosys die Allianz mit Novartis. Diese wurde 2004 gestartet und läuft noch bis mindestens 2017. Im Rahmen dieser Vereinbarung erhält Novartis Zugang zur HuCAL Technologie in über 100 Forschungsprogrammen. Dafür erhält Morphosys Lizenzzahlungen von ca. 20 Mio. Euro pro Jahr, den gleiche  Betrag für die Finanzierung der Forschung, über 250 Mio Eur an Meilensteinzahlungen und Royalties für alle aus dem Programm resultierende Medikamente. Weitere Partnerschaften gibt es z.B. mit Astellas, Bayer (ein Antibody-Drug-Conjugate befindet sich in der klinischen Erprobung), Daiichi Sankyo, Heptares, Janssen, Roche – um nur einige zu nennen. Als Erfolgsfaktoren für eine erfolgreiche Early Stage Forschungsallianz sieht Dr. Schottelius eine robuste Technologie-Plattform, ein aktives Allianz Mangement, gemeinsame Programm Teams, genau definierte Ziele, eine eindeutige Exklusivität des Targets und eine sehr gute Erfolgsbilanz. Neben Partner Programmen verfolgt Morphosys auch sogenannte MOR Programme. Dabei wählt Morphosys das Target selber (oder lizensiert es ein), ist für die präklinische Forschung und klinische Entwicklung verantwortlich und verfolgt unterschiedliche Partnering Strategien. Besonders ist hier die Lizenzvereinbarung mit GSK im Bereich Rheumatoide Arthritis (RA) und MS (MOR103), sowie die Co-Development Vereinbarung mit Celgene bei mutiplem Myelom (MOR202) zu nennen, die zu den produktgetriebenen Vereinbarungen zählen. Um solche Allianzen zu schließen, benötigt Morphosys eine mit entsprechenden Daten belegte und überzeugende Story, ein robustes CMC Paket (Chemistry, Manufacturing and Controls) sowie entsprechende Schutzrechte. Basierend auf Phase 1b/2a Daten bei RA wurde MOR103 komplett an GSK auslizensiert. MOR202 entwickelt Morphosys gemeinsam mit Celgene unter einer Kosten/Gewinn – Aufteilung. Für Produkt- und Target getriebenen Deals sind seitens Morphosys ausreichende Forschungs- und Entwicklungs Ressourcen notwendig, ebenso genügend finanzielle Mittel und die Bereitschaft die eigenen Interessen und die des Partners auszubalancieren. Infolge der durch entsprechende Deals komfortablen Finanzsituation ist Morphosys in der Lage einen eigenen Venture Funds aufzulegen. Ziel ist Fremdunternehmen mit Venture Kapital auszustatten und damit Zugang zu neuen Technologien zu erhalten. Das erste Unternehmen, das davon profitiert, ist die holländische LanthioPharma mit ihren therapeutischen Lantipeptides.

Wie innovativ Forschung an Universitäten und bei kleineren Unternehmen sein kann, beweisen fünf Beispiele im Rahmen der Early-Stage Session.

Melanom

Frau Prof. Anja Bosserhoff vom Institut für Pathologie der Universität Regensburg berichtete über einen neuen Ansatz um Metastasen beim Melanom zu adressieren. Das Protein MIA (Melanoma Inhibitory Activity) induziert beim malignen Melanom, dem schwarzen Hautkrebs, eine Immunsuppression und fördert die Metastasierung. Es bildet im Primärtumor und Metastasen ein Dimer und ist nur in dieser Form biologisch aktiv. Der entwickelte peptidische Wirkstoff AR71 inhibiert die MIA Dimerisierung und dessen Aktivität. Im Melanom Mausmodell inhibiert AR71 Lebermetastasen und induziert eine Immunantwort gegen Tumorzellen. Es wäre denkbar, dass AR71 auch zur Prävention von Metastasen bei Melanom eingesetzt werden könnte. Das Team von Frau Prof. Anja Bosserhoff und Prof. Claus Hellerbrand, Innere Medizin I, Universitätsklinikum Regensburg war mit diesem Ansatz einer der Preisträger des Businessplan-Wettbewerbs Nordbayern 2013 und wurde 2014 mit dem 2. Platz des Innovationspreises der BioRegionen Deutschlands ausgezeichnet.

Zelltherapie

Prof. Alexander Steinkasserer, Leiter der Immunmodulatorischen Abteilung der Hautklinik am Universitätsklinikum Erlangen stellte die Next Generation Vakzinierung mittels Dendritischer Zellen (DC) vor. Bisher werden im Rahmen einer DC Zelltherapie mittels Apharese patienteneigene Monozyten isoliert. Diese werden ex vivo in unreife Dendritische Zellen überführt, aus denen sich nach Zugabe von entsprechenden Stimuli und Tumor-RNA reife beladene DCs bilden. Diese werden dem Patienten re-injiziert und führen schließlich zur Erkennung tumorspezifischer Peptide auf der Oberfläche dieser DCs durch zytotoxische T-Zellen, die aktiviert werden und den Tumor angreifen. Diese Therapieform ist zeit- und personalintensiv und mit hohen Kosten verbunden. Das Team um Prof. Steinkasserer entwickelt eine Verfahren, mit dem sich in vivo, ohne Isolierung von Monozyten, Dendritische Zellen aktivieren und tumor-assoziierte Antigene sowie immunstimulierende Cytokine unter Kontrolle des sogenannten CD38 Promotor Komplexes exprimieren lassen.

Das langfristige Ziel ist es, eine neue in vivo Tumor DC-Therapie zu entwickeln, die im Vergleich zur bisherigen DC Therapie zeit- und personalsparender sowie kostengünstiger wäre. Hierbei kämen nanopartikuläre oder virale Vektoren zum Einsatz.

Mammakarzinom

Der sogenannte HER2 Rezeptor spielt beim Mammakarzinom eine wichtige Rolle. HER2 ist in der Zellmembarn verankert und bildet mit anderen Rezeptoren Homo- bzw. Hetero-Dimere. Diese Dimerisierung führt zu einer Aktivierung von Signaltransduktionskaskaden und damit zur Zellteilung und zum Überleben der Zellen. Verschiedene Medikamente wie beispielsweise Herceptin, Perjeta, Kadcyla oder Tyverb werden bei Patientinnen mit HER2/neu positivem Brustkrebs eingesetzt. Dabei können sich jedoch Resistenzen ausbilden und Nebenwirkungen auftreten. Dr. Christian Jost aus der Arbeitsgruppe von Prof. Plückthun, am Institut für Biochemie der Universität Zürich forscht an einem alternativen Wirkstoff, der auf HER2-abhängige Zellen zytotoxisch wirkt, in dem er an den extrazellulären Teil des HER2 Rezeptors bindet. Dabei handelt es sich um ein DARPIN (Designed Ankyrin Repeat Protein). Dieses besteht aus zwei Domänen, die mit einem flexiblen Linker verbunden sind. Dieses bi-spezifische DARPIN bindet intermolekular an zwei Rezeptoren und verhindert dadurch deren Dimerisierung. Die HER2 Moleküle werden dabei inaktiviert und führen zur Apoptose HER2-abhängiger Tumorzellen. Im Mausmodell zeigt sich dies in einer deutlichen Inhibition des Tumorwachstums. Für diese Arbeiten erhielt Christian Jost den 2. Preis des Roche pRED Oncology Awards 2013.

Sepsis Therapie

Sepsis stellt ein ungelöstes globales Problem dar, ist eine der häufigsten Todesursachen und weist eine Sterblichkeitsrate von 30 – 50 % dar. Ein Unternehmen, das sich der Bekämpfung der Sepsis verschrieben hat, ist die Adrenomed aus Henningsdorf. Deren Chief Business Officer, Dr. Frauke Hein stellte das Sepsis Target Adrenomedullin (ADM) vor. Dabei handelt es sich um ein kleines, die Vasodilatation (Gefäßerweiterung) kontrollierendes Peptid Hormon, das einen wichtigen Regulator des Blutdrucks und der Organdurchblutung darstellt und an einen G-Protein gekoppelten Rezeptor bindet. Während einer Sepsis steigt die ADM Menge bis auf das 20-fache des Normalwertes. Dies führt zu einer systemischen Vasodilatation, Organversagen und schließlich zum Tod. Anhaltend hohe Adrenomedullin Werte sind mit einer sehr hohen Mortalitätsrate verbunden. Adrenomed entwickelt den anti-ADM Antikörper Adrecizumab. Die wichtigste Eigenschaft diese Antikörpers ist, das es sich nicht um einen neutralisierenden Antikörper handelt, der Adrenomedullin komplett blockiert, sondern bei einer Sepsis die Vasodilatation ausbalanciert, indem er ein Teil des überschießenden ADMs abfängt. Hierzu liegen bereits sehr vielversprechende präklinische Daten vor.

Metabolische Erkrankungen

Das Hormon Leptin ist ein Schlüsselregulator des Energiehaushaltes und zeigt beispielsweise bei einer genetischen Leptin Defizienz therapeutisches Potential. Patienten, die daran leiden sind hochgradig übergewichtig. Allerdings weist Leptin eine sehr kurze Bioaktivität auf, was gegen einen direkten Einsatz als supplementierendes Therapeutikum spricht. Lösung bietet hier die Modifizierung von Leptin mit dem PAS Polypeptid, wie Volker Morath aus der Arbeitsgruppe von Prof. Arne Skerra, Lehrstuhl für Biologische Cheme der TU München erklärte. Pasyliertes Leptin weist eine deutlich erhöhte Plasma-Halbwertszeit und eine hohe in vivo Wirksamkeit in einem relevanten Mausmodell auf. Nach einer vierwöchigen Behandlung erreichten die leptin-defizienten Mäuse ein normales Körpervolumen, die physiologischen Parameter normalisierten sich. Die Arbeiten laufen in Kooperation mit dem Unternehmen XL-protein. Bei der Herstellung pasylierter Proteine besteht eine Kooperation mit Wacker Biotech.

Manufacturing and Regulatory Support

Co-Development von zwei oder mehr Wirkstoffen

Für die Zulassung von Arzneimitteln ist die Kenntnis der regulatorischen Anforderungen schon bei der Entwicklung neuer Wirkstoffe von besonderer Bedeutung. Dr. Robert Zoubek, Granzer Regulatory Consulting & Services, stellte die besonderen regulatorischen Anforderungen beim Co-Development von zwei oder mehr Wirkstoffen vor. Von Co-Development spricht man, wenn zwei Wirkstoffe gemeinsam durch die klinische Prüfung gehen. Hierzu hat die FDA im Juni 2013 entsprechende regulatorische Anforderungen veröffentlicht. Das Co-Development mehrerer Wirkstoffe ist heute durch ein detaillierteres Verständnis der molekularen Grundlagen von Erkrankungen möglich und erlaubt die Entwicklung von verbesserten Kombinationstherapien. Mehrere Epitope zu adressieren, verschieden Stoffwechselwege zu beeinflussen oder die Wirksamkeit einer Einzelsubstanz zu erhöhen, können Gründe für die gemeinsame Entwicklung zweier Einzelwirkstoffe sein.

Die Voraussetzungen für ein Co-Development laut FDA Richtlinien sind erfüllt, wenn es zur Behandlung von schwerwiegenden Erkrankungen entwickelt wird, eine starke biologische Rationale vorliegt und die Einzelsubstanzen keine Biologics sind. Von der europäischen Zulassungsbehörde EMA wurden bisher keine Richtlinien erstellt. Sie ist prinzipiell jedoch gegenüber dem Co-Development positiv eingestellt. Dies erlaubt mehr Freiheiten bei der Entwicklung neuer Arzneimittel. Allerdings setzt die EMA voraus, dass Entwickler und Hersteller die Anforderungen mit den Behörden vorab diskutieren und es eine starke Rationale für die Kombination der Wirkstoffe gibt.

Expression in E. coli

Heute werden bereits über zwei Drittel der Biopharmazeutika in Säugerzellen produziert. Erste biopharmazeutische Medikamente, wie rekombinantes Insulin, wurden aber in E. coli entwickelt. Dass E. coli auch heute noch ein interessanter Produktionsorganismus für Biologics sein kann, zeigte Dr. Thomas Maier, Geschäftsführer der Wacker Biotech. Vor allem die Rahmenbedingungen erfordern, sich Gedanken über den geeigneten Produktionsorganismus zu machen, denn der Kostendruck auf das Gesundheitssystem verlangt kostengünstigere Wirkstoffe und ein schnellerer Marktzugang neuer Medikamente ist gewünscht. Wacker Biotech bietet Contract Manufacturing Dienstleistungen auf Basis der proprietären ESETEC® Technologie an. ESETEC® verbindet durch ein fein abgestimmtes Expressionssystem die Vorteile der E. coli Expression. Durch Modifikationen im bakteriellen Sekretionssystem (Chaperonen, Disulfidisomerasen, Signalsequenzen etc.) werden hohe Ausbeuten von richtig gefalteten Proteinen erreicht. So ist es möglich funktionale Fab Antikörperfragmente in E. coli herzustellen. Die Kooperation zwischen Wacker Biotech und Bayer HealthCare ergab, dass diese Technologie die Produktion von korrekt gefalteten, funktionalen Fab Fragmente in hoher Ausbeute ermöglicht. In Zusammenarbeit mit dem Unternehmen XL-protein konnte gezeigt werden, dass das E. coli System auch für die PASylierung von Fab Fragmenten zur Erhöhung der Plasma-Halbwertszeit eingesetzt werden kann.

Herausforderungen und Trends bei der Produktion von Biopharmazeutika

Antibody-Drug-Conjugates (ADC) sind eine relativ neue Klasse von Biopharmazeutika, die vor allem für die Behandlung von onkologischen Indikationen entwickelt werden. Nur wenige ADCs haben bis heute eine Marktzulassung erhalten. Aber „aktuell sind mehr als 30 ADCs in der Entwicklung“, erläuterte Dr. Stefan Schmidt von Rentschler Biotechnolgie in seinem Überblick über aktuelle Herausforderungen und Trends bei der Herstellung von Biopharmazeutika. Das Unternehmen ist ein unabhängiger Auftragshersteller, der Entwicklung und Produktion von Bio¬pharmazeutika anbietet und ein breites Know-how im Bereich Manufacturing rekombinanter Moleküle einschließlich Scaffolds, Biosimilars und Antibody-Drug-Conjugates (ADC) besitzt. Die Herstellung von ADCs ist komplex und bringt einige Herausforderungen mit sich, u. a. die Heterogenität der Kopplung, ein geringe Ausbeute sowie Toxizität und Pharmakokinetik. Weitere Trends sind kontinuierliche Produktionsprozesse, die für spezifische Anwendungen zukünftig wieder vermehrt eingesetzt werden sowie die Verwendung von Disposables für klinische Anwendungen. Ein Problem beim Einsatz von Disposables in der Produktion stellt allerdings die fehlende Standardisierung der Produkte dar, sowie Diskussionen über Extractables and Leachables (extrahierbare und herauslösbare Substanzen), die möglicherweise zu einer Kontamination des Wirkstoffes führen können. Großes Entwicklungspotential sieht Rentschler im Bereich der VBBs (Virus Based Biologics) und der zellbasierten Therapie.

Neuer Endotoxin Test

Die Maskierung von Lipopolysaccharid (LPS) durch Detergentien im Formulierungspuffer kann zu falschen Meßergebnissen bei der Endotoxin Bestimmung von Biopharmazeutika führen. Dr. Bernd Buchberger, Geschäftsführer der MicroCoat GmbH stellte den mit der Hyglos GmbH gemeinsam entwickelten alternativen Endotoxin Test vor, der mittels eines Demaskierungschrittes dieses Problem löst.